12月，最值得看的30篇肠道健康文献！ | 热心肠日报

今天是第2405期日报。

Nature Reviews：2022年肠脑轴研究的三大进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 小鼠的神经元记录和成像显示，由迷走神经介导的从肠至脑的神经通路参与传递肠内的渗透压变化信息，并介导口渴的感受；② 果蝇研究表明，特定营养素（蛋白质）的摄入通过促进肠内分泌细胞释放神经肽DH31，经内分泌途径改变大脑神经活动，引起从进食向求偶行为的转变；③ 人肠道病毒组分析表明，特定的肠道噬菌体能影响特定肠道细菌的丰度，与认知功能的变化相关。

The many means of conversation between the brain and the gut
2022-12-14, doi: 10.1038/s41575-022-00725-4

【主编评语】肠道与大脑之间的交流和互作存在多种途径，Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology最新发表的年度回顾文章，对2022年该领域中的3项重要研究进展进行了介绍，涉及了迷走神经通路（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1073955547）、内分泌因子（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1040979576）和肠道病毒组的作用（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1040601019）。（@mildbreeze）

Nature Reviews：靶向肠道微环境以改善IBS症状（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 肠道菌群与肠腔内因子的互作，以及肠道菌群及其代谢产物对肠道上皮屏障、免疫细胞、肠神经系统的作用，可导致IBS症状的产生；② 组胺是肠道细菌产生的神经免疫调节剂，可引起腹痛，是治疗IBS腹痛的重要靶点；③ 在IBS的基层治疗中，基于手机应用的低FODMAP饮食建议优于解痉药物，证明饮食建议可作为IBS基层治疗的一线选择；④ 一种非处方肠道吸附剂凝胶（聚甲基硅氧烷多水合物）在大型双盲对照临床试验中，可改善IBS患者的腹痛和腹泻症状。

Targeting the gut microenvironment in IBS to improve symptoms
2022-11-29, doi: 10.1038/s41575-022-00718-3

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇年度回顾，概述了2022年IBS领域的3项重要研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1045854115）（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1047132556）（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1062549435），聚焦肠道微环境在IBS中发挥的重要作用，以及靶向肠道微环境治疗IBS的临床试验结果。（@aluba）

Nature Reviews：“吃多少”和“什么时候吃”都会影响衰老（年度回顾）

Nature Reviews Endocrinology[IF:47.564]

① 果蝇研究中，饮食限制以生物钟核心基因CLOCK依赖的方式增强果蝇光适应相关基因的节律性表达，延缓光感受器的老化和视觉衰老，延长果蝇寿命；② 热量限制时，小鼠体内酮体β-羟基丁酸的产生存在节律性，敲除生物钟核心基因CRY1/2可显著破坏血液β-羟基丁酸水平的昼夜变化；③ 比较小鼠进食/禁食模式，与全天分散进食或进食时间与昼夜节律不匹配相比，仅在活动期进食可缓解衰老相关炎症和代谢基因表达的改变，更好地延长小鼠寿命。

Energy intake at the intersection of the clock and ageing
2022-12-19, doi: 10.1038/s41574-022-00791-3

【主编评语】热量限制和定时饮食是已知的延长寿命或延缓年龄相关疾病的方法。Nature Reviews Endocrinology近日发表年度回顾文章，介绍了2022年该领域3项重要的研究进展，涉及饮食限制延缓果蝇视觉衰老、禁食后酮体水平的昼夜节律以及昼夜节律匹配的热量限制，强调了饮食摄入与昼夜节律间的相互作用及其对健康重要影响。（@芥末）

Nature Reviews：酒精相关肝病的研究进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 利用无创血浆蛋白质组学，确定代谢功能、纤维化、免疫反应相关蛋白可以作为酒精相关性肝病（ALD）患者预后预测的生物标志物和潜在治疗靶点；② ALD患者肝脏巨噬细胞免疫球蛋白超家族补体受体（CRIg）下调，阻碍其对肠-肝异位的致病共生菌的清除，加剧肝脏炎症与损伤，靶向CRIg或是ALD潜在疗法；③ 对药物治疗无反应的严重酒精相关性肝炎患者进行早期肝移植可显著提高生存期，复发风险略高，但两年的临床结果与标准肝移植患者相似。

Advancing alcohol-related liver disease: from novel biomarkers to refining selection for liver transplantation
2022-12-06, doi: 10.1038/s41575-022-00723-6

【主编评语】酒精相关肝病（ALD）是世界范围常见的肝脏疾病，可造成约40%的肝病相关死亡。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近日发表了一篇年度回顾，从新的生物标志物和潜在治疗靶点发现、肠-肝轴及肝脏免疫对ALD病理的影响、优化酒精相关性肝炎患者的肝移植选择等3个方面介绍了近一年内ALD领域的重要进展。（@芥末）

Nature Reviews：一文读懂菌群的定植抵抗作用（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:78.297]

① 共生菌群可与病原体竞争营养（膳食成分、电子受体）和空间（黏附位点），也可通过接触依赖性抑制、分泌细菌素、产生抑制性代谢物（如SCFA）等直接机制，杀死或抑制病原体，或减弱其毒力；② 共生菌群可通过增强黏液屏障、降低肠腔氧含量、诱导宿主免疫反应（生成抗菌肽、IL-1β和IL-22等细胞因子、免疫球蛋白等），间接地限制病原体定植；③ 病原体可用毒力因子改变微环境，或直接拮抗原住菌等机制，逃脱共生菌群的定植抵抗作用。

Microbiota-mediated colonization resistance: mechanisms and regulation
2022-12-20, doi: 10.1038/s41579-022-00833-7

【主编评语】共生菌群的一个主要功能是防止病原体在宿主中的定植和过度生长，从而维护宿主健康。Nature Reviews Microbiology发表的一篇最新综述，详细总结了共生菌群如何通过直接和间接机制对病原体发挥定植抵抗作用，以及病原体的反制策略，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

Nature Reviews：生命早期的肠道和菌群如何影响环境性肠功能障碍（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 营养不良具有显著代际性，孕产妇和新生儿体质指标是儿童发育关键预测指标，而生命前1000天是其发育的关键窗口；② 环境肠功能障碍（EED）体现有肠炎、屏障通透性增加和吸收能力降低；③ EED患者肠道菌群紊乱，动物模型显示营养吸收和免疫调节是导致EED发生的潜在机制；④ 婴儿肠道菌主要从母体继承，因此母体微生物、母乳和表观遗传学与婴儿的营养密切相关；⑤ 早期肠道菌群塑造宿主免疫系统，对机体生存、生长和认知发育具有潜在影响。

Environmental enteric dysfunction: gut and microbiota adaptation in pregnancy and infancy
2022-12-16, doi: 10.1038/s41575-022-00714-7

【主编评语】在低收入和中等收入国家，产妇发育迟缓是低体重新生儿出生和随后儿童发育迟缓的一个危险因素。而这种营养不良的代际恶性循环导致这些地区儿童的生长和发育迟缓的严重后果，其中一种相关健康问题是环境性肠功能障碍（EED）)。EED，或称为“贫困肠道”，是一种小肠隐窝-绒毛结构紊乱、黏膜和全身炎症、吸收不良和肠道屏障功能障碍的亚临床疾病，而导致其发生的主要原因有粮食不安全、饮食质量差、环境卫生和个人卫生不足等多种因素。由于该疾病的主要影响人群为儿童，且全球受累人数众多，因此该疾病也受到越来越多的关注。近期一篇发表在Nature综述系列期刊，Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的文章详细讨论了目前对EED的认识，重点关注了新生命从开始到出生后2岁这1000天的关键时期内，包括母亲与新生儿两者肠道与微生物群相互适应的过程与EED发生之间的潜在关系，对EED机制的深入探索和防治提出新的看法和思路。（@Zhonghua）

Cell：母亲菌群塑造孩子肠道菌群的新机制

Cell[IF:66.85]

① 纳入70对母婴，对孕晚期至孩子1岁期间的母婴肠道菌群和代谢组进行纵向整合分析；② 发现一种新的垂直传递模式：一些没传递给婴儿的母亲肠菌（如某些拟杆菌目物种）通过可移动遗传元件向婴儿肠菌传递基因，从而塑造婴儿菌群的结构和功能（如利用HMO的能力）；③ 孕期菌群和代谢组变化（如类固醇化合物增多）可影响母体代谢健康（如糖耐受损伤），婴儿肠道代谢组多样性不如母亲，但存在大量的婴儿独有的代谢物和肠菌-代谢物关联；④ 饮食（母乳、普通配方奶、水解配方奶）可调节婴儿的代谢组谱和免疫系统成熟。

Mobile genetic elements from the maternal microbiome shape infant gut microbial assembly and metabolism
2022-12-22, doi: 10.1016/j.cell.2022.11.023

【主编评语】生命早期的肠道菌群组成和功能受多种因素的影响。其中，源自母亲的微生物垂直传递是孩子早期肠道菌群的重要来源。Cell最新发表了来自Broad研究所Ramnik Xavier团队的研究，发现了一种新的母婴垂直传递模式，即未在婴儿中定植的母体肠菌能通过水平基因转移，影响婴儿肠道菌群的组装和代谢潜力。（@mildbreeze）

Nature：不爱运动？新的肠脑轴机制被揭示

Nature[IF:69.504]

① 在小鼠中发现一种肠-脑轴机制，其通过在运动中增强多巴胺信号来提升运动表现；② 机制上，肠菌代谢物脂肪酸酰胺通过结合内源性大麻素受体CB1，刺激支配肠道的TRPV1+感觉神经元活动，从而促进运动引起的纹状体单胺氧化酶（MAO，降解多巴胺的酶）水平降低，增强运动诱导的纹状体多巴胺信号；③ 对该肠脑轴途径的刺激可以提高小鼠运动表现，而削除肠道菌群、抑制外周的内源性大麻素受体、切断脊髓传入神经元或阻断多巴胺则会削弱运动能力。

A microbiome-dependent gut–brain pathway regulates motivation for exercise
2022-12-14, doi: 10.1038/s41586-022-05525-z

【主编评语】运动对保持身体健康具有重要意义。运动的动力（或者说动机、意愿）是驱使人们坚持体育锻炼的重要因素之一。Nature最新发表了来自美国宾州大学医学院Christoph Thaiss团队的研究，通过对多种遗传背景和菌群组成多样化的小鼠的大规模分析，发现了一种依赖于肠道菌群的、由特定代谢产物触发的调控运动动机和运动表现的肠-脑轴机制。该研究表明，由肠道菌群产生的激活感觉神经元的特定分子能通过肠-脑轴神经环路，刺激大脑中与运动相关的奖赏机制，从而增强小鼠长时间运动的动机和表现。这说明，个体的运动意愿和动机并不完全取决于大脑，而是在一定程度上受到肠道菌群的调控。（@mildbreeze）

Nature：胃肠道特有的嗜酸性粒细胞亚群可缓解肠道炎症

Nature[IF:69.504]

① 单细胞测序表明，胃肠道中存在两个嗜酸性粒细胞亚群，活性亚群（A-Eos）和基础亚群（B-Eos）；② A-Eos表达共刺激分子CD80和PD-L1，在肠粘膜中的分布更靠近管腔侧；③ 胃肠道细菌感染和DSS诱导的结肠炎小鼠中，IL-33及IFN-γ信号诱导肠道A-Eos增加，通过其抗菌及调节T细胞活性的功能减少病原体入侵和组织过度损伤，缺失IL-33信号可加重结肠炎症状；④ 炎症性肠病患者肠道固有层中A-Eos比例升高，且A-Eos与CD4+ T细胞存在临近定位。

Active eosinophils regulate host defense and immune responses in colitis
2022-12-12, doi: 10.1038/s41586-022-05628-7

【主编评语】嗜酸性粒细胞是免疫反应和过敏反应中重要的细胞类型。在肠道中，嗜酸性粒细胞与上皮屏障维护、免疫细胞群体维持、局部免疫反应调节等功能相关，参与肠道稳态的维持。然而，嗜酸性粒细胞在肠道炎症中的作用尚不清楚。此外，受限于技术因素，目前也缺少通过单细胞转录组学对嗜酸性粒细胞亚群的分析。瑞士苏黎世大学及苏黎世联邦理工学院的研究人员近日在Nature发表研究文章，提供了第一个全面的小鼠嗜酸性粒细胞转录组分析，发现了胃肠道特有的活性亚群——A-Eos，阐明了该亚群在肠道炎症期间的宿主防御、免疫调节和肠道稳态维持中发挥的重要作用。（@芥末）

NEJM：KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布可用于治疗晚期结直肠癌

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 纳入KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者，44例进行阿达格拉西布单药治疗（每日两次、600mg口服），32例在此基础上联用西妥昔单抗；② 单药、联合治疗组中位随访时间分别为20.1个月、17.5个月，客观缓解率分别为19%、46%；③ 单药、联合治疗组的中位缓解持续时间分别为4.3个月、7.6个月，中位无进展生存期分别为5.6个月、6.9个月；④ 单药、联合治疗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为34%、16%，未观察到5级不良事件。

Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C
2022-12-21, doi: 10.1056/NEJMoa2212419

【主编评语】3%-4%的结直肠癌患者携带有KRAS G12C突变，其生存结果较其他KRAS突变更差。阿达格拉西布（Adagrasib）是Mirati Therapeutics在研的针对KRAS G12C突变的抑制剂，可选择性地不可逆共价结合与KRAS G12C位点使之失活。初步数据表明阿达拉西布在结直肠癌患者中显示出临床活性。近日，New England Journal of Medicine发表了KRYSTAL-1的1b/2期临床试验结果，证实在KRAS G12C突变的晚期转移性结直肠癌患者中，联用或不联用西妥昔单抗，阿达格拉西布都表现出持续的抗肿瘤活性且安全性良好。本试验结果支持更进一步的大规模临床试验，或可为KRAS突变的结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。（@芥末）

JAMA：运动及饮食干预真的能缓解膝关节疼痛吗？

JAMA[IF:157.335]

① 纳入823名患膝盖骨关节炎的超重或肥胖参与者（平均年龄64.6岁，77%为女性），1:1随机分组，饮食和运动干预组在社区内进行卡路里限制饮食和每周3次时长1小时的锻炼，注意力控制组为对照组；② 18个月后，干预组骨关节炎疼痛评分较基线的下降较对照组更多（-2.4 vs. -1.8），有统计学意义但差异不大，且临床意义不确定；③ 18个月后，干预组的体重、腰围、平均骨关节炎疼痛评分、平均6分钟步行距离、生活质量评分均优于对照组。

Effect of Diet and Exercise on Knee Pain in Patients With Osteoarthritis and Overweight or Obesity - A Randomized Clinical Trial
2022-12-13, doi: 10.1001/jama.2022.21893

【主编评语】骨关节炎是常见的关节疾病，影响全球约2.4亿人。骨关节患者平均带病生活26.1年，生活质量受到炎症影响。肥胖是膝盖骨关节炎的危险因素，饮食干预和运动可通过减轻体重而改善膝盖骨关节炎患者的疼痛和关节功能。但此前的研究多是在高度控制条件的研究中心进行的，缺少社区环境中的测试。美国维克森林大学研究人员近日在JAMA发表了WE-CAN随机对照试验的结果，发现在患有膝盖骨关节炎的超重或肥胖患者中，社区环境下18个月的饮食控制和运动干预确实可以在统计学上降低膝盖疼痛评分，但组间疼痛差异并不大且临床意义不能确定。（@芥末）

Nature子刊：基于超市和网络的饮食干预或有助于改善饮食质量

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入247名有心血管疾病风险的参与者（中位年龄58岁），2:2:1随机分为三组，策略1为超市店内的、营养师主导的基于既往购买数据的个性化饮食干预，策略2在策略1的基础上增加在线的饮食计划干预，剩余参与者为对照；② 3个月时，策略1与策略2干预组的抗高血压饮食（DASH）评分较对照组增加4.7，达到主要终点；③ 3个月时，策略2组的DASH评分较策略1组增加3.8；④ 3个月时，策略1、策略2组的收缩压、舒张压、BMI均有所下降，但较对照组无差异。

Efficacy of supermarket and web-based interventions for improving dietary quality: a randomized, controlled trial
2022-12-01, doi: 10.1038/s41591-022-02077-7

【主编评语】合理的饮食干预对改善饮食质量、防治多种疾病是十分有益的。但提高饮食干预的参与度和依从性依然面临挑战。美国辛辛那提大学研究人员近日在Nature Medicine发表研究文章，在SuperWIN试验中，发现基于数据引导的通过超市及在线购物工具进行的饮食干预能够改善人群的饮食质量，也证明研究人员可以与零售商合作进行饮食干预实验。（@芥末）

低碳水高脂肪，不限制卡路里也能控制糖尿病

Annals of Internal Medicine[IF:51.598]

① 纳入165名2型糖尿病患者（平均56岁，58%为女性，平均BMI为34kg/m2），2:1随机分配到低碳水化合物高脂肪组（LCHF）和高碳水化合物低脂肪饮食组（HCLF），不限制卡路里摄入总量；② 干预6个月后，较HCLF组，LCHF组的糖化血红蛋白和体重降低更明显，胰岛素抵抗、腰围及体脂率改善，LDL-胆固醇和载脂蛋白B也略有增加；③ 上述改善在6个月干预结束的3个月后未能持续；④ 两组干预在HDL-胆固醇、甘油三酯及非酒精性脂肪性肝病病理学上无显著差异。

Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease - A Randomized Controlled Trial
2022-12-13, doi: 10.7326/M22-1787

【主编评语】超重和肥胖人群更易罹患2型糖尿病（T2DM）。饮食干预是控制体重和缓解T2DM的重要手段。此前相关研究多集中于热量限制的饮食干预，但热量限制带来的减重很难长期维持。而不限制热量的饮食干预对血糖控制的影响还缺乏研究。丹麦欧登塞大学医院研究人员近日在Annals of Internal Medicine发表了一项随机对照试验的结果，发现即使不限制摄入的卡路里总量，6个月的低碳水化合物高脂肪饮食（碳水、脂肪分别占总能量20%、50-60%）干预也能够有效地改善T2DM患者的血糖控制和体重。（@芥末）

Cell子刊：生命早期肠道菌群介导巨噬细胞极化和干细胞分化影响NEC

Immunity[IF:43.474]

① 单细胞RNA-seq数据表明，在生命早期抗生素处理后，小鼠肠道干细胞向潘氏细胞的分化和巨噬细胞的极化均受阻；② 由CD206+肠巨噬细胞亚群分泌的Wnt配体，可维持间充质生态位细胞增殖，促进干细胞分化为潘氏细胞；③ 抗生素处理损害肠干细胞生态位，并促进新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）小鼠发病；④ 与对照组相比，NEC小鼠和抗生素处理小鼠体内乳杆菌属丰度均显著下降；⑤ 外源添加鼠李糖乳杆菌或CD206+巨噬细胞，可促进潘氏细胞分化并缓解NEC。

Gut microbiota promotes stem cell differentiation through macrophage and mesenchymal niches in early postnatal development
2022-12-05, doi: 10.1016/j.immuni.2022.11.003

【主编评语】在生命早期，肠道菌群的形成对于宿主整个发育和成年期的生理状况起着至关重要的作用，与肠道菌群形成同时发生的还有肠道干细胞分化。已有研究表明，无菌环境下肠道干细胞增殖受影响，但不同的菌群环境如何与肠道干细胞相互作用以维持组织稳态是一个尚不清楚的关键问题。Immunity最新发表研究性文章表明，肠道菌群驱动巨噬细胞和间充质生态位促进肠道干细胞分化为潘氏细胞，并缓解新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC），为临床NEC防治提供新思路。（@RZN）

Cell子刊：母亲纤维吃太少，后代菌群长期遭殃并易长胖

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 哺乳母鼠缺乏膳食纤维可引起自身和仔鼠的肠道菌群失调，包括菌群多样性降低、菌群结构改变（变形菌增多），以及低度炎症和长胖；② 母鼠缺乏纤维对后代菌群的不利影响是持久的，即便后代断奶后吃高纤维食物也无法逆转；③ 后代小鼠的这种长期菌群失调使其更易发生食源性肥胖（与能量摄入和储存的增加有关），并伴有细菌侵入肠道内黏液层和低度肠道炎症；④ 吃低纤维饲料的哺乳母鼠若补充膳食纤维（菊粉）可减轻其后代的菌群失调、防止肥胖。

Maternal fiber deprivation alters microbiota in offspring, resulting in low-grade inflammation and predisposition to obesity
2022-12-08, doi: 10.1016/j.chom.2022.10.014

【主编评语】膳食纤维对维持肠道菌群健康具有关键作用，而健康的菌群有助于宿主的肠道和代谢健康。除了饮食，塑造肠道菌群的另一个重要因素是生命早期的微生物定植，母体是该阶段的重要菌群来源。Cell Host and Microbe发表的一项最新研究，在小鼠中发现，母亲在哺乳期缺乏膳食纤维可以持久地影响后代的肠道菌群组成，从而影响后代的代谢健康。（@mildbreeze）

卞兆祥+王凯亮Cell子刊：活泼瘤胃球菌如何导致腹泻型肠易激综合征

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者肠道中活泼瘤胃球菌（Rg）增加，与腹泻严重程度及血清5-羟色胺（5-HT）水平升高有关；② Rg中的色氨酸脱羧酶可分解膳食中的苯丙氨酸和色氨酸产生苯乙胺和色胺，驱动肠嗜铬细胞的痕量胺相关受体1（TAAR1）介导的5-HT生物合成，增加结肠分泌，促进胃肠道转运，加重IBS-D症状；③ IBS-D患者血清及粪便中苯乙胺和色胺增加；④ TAAR1拮抗剂EPPTB可消除苯乙胺和色胺对5-HT生物合成的促进，缓解移植Rg造成的IBS-D。

Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis
2022-12-09, doi: 10.1016/j.chom.2022.11.006

【主编评语】肠道菌群在肠易激综合征特别是腹泻型（IBS-D）的病理生理学中起着重要作用，但确切的致病机制尚不清楚。已有研究表明，肠嗜铬细胞产生的5-羟色胺（5-HT）增加与IBS-D症状加重有关，但5-HT的产生是否受肠菌影响也不清楚。香港浸会大学卞兆祥、王凯亮团队近日在Cell Host and Microbe发表文章，揭示了IBS-D患者肠道内高度富集的活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）利用膳食中芳香氨基酸促进5-HT合成而加重IBS-D的新机制，为理解肠菌代谢物影响肠道运动与稳态提供了新的见解，也为IBS-D的治疗找到了新的潜在靶点。（@芥末）

北肿团队Cell子刊：肠道菌群如何影响直肠癌新辅助化疗效果？

Cancer Cell[IF:38.585]

① 分析局部晚期直肠癌（LARC）患者进行新辅助化疗（nCRT）前后的粪便样本，发现nCRT后菌群多样性减少；② 普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成与LARC患者的nCRT耐药性相关，削弱LARC患者对nCRT的反应，无反应肿瘤的特征是与DNA修复和核苷转运相关的基因上调；③ 核苷类补充剂或普通拟杆菌灌胃可保护癌细胞免受5-氟尿嘧啶或辐射治疗的损伤；④ 对735名患者的2205份血清样本的分析表明，尿酸是LARC患者接受nCRT治疗的潜在预后指标。

Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer
2022-12-22, doi: 10.1016/j.ccell.2022.11.013

【主编评语】术前新辅助化疗（nCRT）是局部晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗方法，但患者对治疗的反应不一，其中的因素还需进一步研究。北京大学肿瘤医院（北京市肿瘤防治研究所）的詹启敏院士和王维虎教授团队合作在Cancer Cell发表文章，发现普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）介导的核苷酸生物合成可削弱LARC患者对nCRT的反应，同时揭示尿酸是LARC患者接受nCRT治疗的潜在预后指标。（@章台柳）

中山大学李孟鸿+刘庆欣：CHD6-TMEM65轴或参与大肠癌发生

Cell Discovery[IF:38.079]

① CHD6在结直肠癌中高表达，敲低可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生，肠道特异性敲除可减少AOM/DSS模型小鼠的肿瘤发生；② 异常的EGF信号抑制GSK3β活性，抑制CHD6的磷酸化，阻碍E3连接酶FBXW7介导的CHD6泛素化和降解；③ CHD6与Wnt信号转录因子TCF4结合，促进TMEM65的转录，TMEM65是一种参与ATP生产和线粒体动力学的线粒体内膜蛋白；④ CHD6启动子含有TCF4和β-连环蛋白结合位点；⑤ Wnt抑制剂和anti-EGFR联用可抑制CRC异种移植物生长。

The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling
2022-12-06, doi: 10.1038/s41421-022-00478-z

【主编评语】染色质解旋酶DNA结合蛋白（CHD）家族在调节基因转录中具有重要作用，该家族与癌症疾病有关，但其家族成员在肿瘤发生中的作用仍需要进一步探究。中山大学李孟鸿和刘庆欣团队在Cell Discovery发表文章，发现CHD6通过EGF和Wnt信号调控线粒体内膜蛋白TMEM65，进而促进结直肠癌发展。靶向CHD6-TMEM65轴或可用于防治肿瘤。（@章台柳）

Cell子刊：透明质酸如何重塑大肠癌微环境

Cancer Cell[IF:38.585]

① 结直肠癌（CRC）患者肿瘤中，非典型蛋白激酶C（aPKC）低表达增加透明质酸（HA）合成与积累，肿瘤呈高度间充质性，预后较差；② CRC小鼠或肿瘤类器官敲低aPKC导致HA增加、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）活化；③ HA通过活化的CAF促进瘤内上皮细胞的异质性和肿瘤胎儿化生细胞出现，增强CRC的侵袭性；④ 透明质酸酶给药可降解小鼠瘤内HA，抑制CRC间充质化和肝转移，促进B细胞和CD8+ T细胞募集，缓解免疫抑制，增强免疫检查点阻断治疗效果。

Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer
2022-12-15, doi: 10.1016/j.ccell.2022.11.016

【主编评语】CMS4亚型的结直肠癌（CRC）中存在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的激活及间充质表型的获得，排斥免疫细胞并对免疫检查点阻断治疗耐药。目前对肿瘤间充质转化和CAF激活的机制了解仍不够深入，相关靶向疗法开发也存在困难。一些研究者因此将目光投向了肿瘤微环境（TME）胞外基质中的有关成分。美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院研究人员近日在Cancer Cell发表研究文章，发现CRC低表达非典型蛋白激酶C驱动了透明质酸的积累及CAF活化和间充质化，而透明质酸酶可以靶向降解TME中的透明质酸，联用免疫检查点抑制剂可以增强抗肿瘤效果。本研究为间充质性结直肠癌的治疗提供了新的思路。（@芥末）

国内团队Cell子刊：新型智能工程菌i-ROBOT或可用于IBD诊疗

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 以大肠杆菌Nissle 1917作为底盘，构建智能工程菌i-ROBOT，用于IBD的无创诊断和治疗；② i-ROBOT能灵敏地感知炎症标志物硫代硫酸盐，并产生实时信号（表达sfGFP）和可遗传信号（由碱基编辑系统生成的细菌基因组DNA序列改变和LacZ表达），从而可通过荧光检测、测序和显色反应来监测和记录肠内炎症；③ i-ROBOT还可根据硫代硫酸盐水平，释放免疫调节蛋白AvCystatin以改善炎症；④ 在DSS结肠炎小鼠模型中证实了i-ROBOT的诊断和治疗作用。

Biomarker-responsive engineered probiotic diagnoses, records, and ameliorates inflammatory bowel disease in mice
2022-12-27, doi: 10.1016/j.chom.2022.12.004

【主编评语】基于益生菌的工程菌在疾病诊断和治疗方面很有潜力。华东理工大学叶邦策和周英团队，在Cell Host and Microbe发表最新研究，构建了一种可用于诊断、记录和缓解炎症性肠病（IBD）的智能工程益生菌i-ROBOT。i-ROBOT整合了荧光报告、碱基编辑系统和药物分泌3个核心模块，不仅能实时反映IBD炎症情况并根据炎症水平释放治疗恩子，还能将炎症信息记录到其基因组中。总之，i-ROBOT为IBD和其他肠道疾病提供了一个有前景的诊疗平台。（@mildbreeze）

超20万人数据，保持健康生活方式可降低炎症性肠病风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入3个美国大型队列近21万名参与者，随访511万人-年，共发生346例克罗恩病（CD）、456例溃疡性结肠炎（UC）；② 基于水果、纤维、红肉的摄入和BMI、吸烟等风险因素构建风险评分（MRS，越高则疾病特异性风险因素越多）；③ 低MRS生活可降低42.9%的CD、44.4%的UC的人群归因风险，而坚持健康生活方式可降低61.1%的CD、42.2%的UC的人群归因风险；④ 以3个欧洲大型队列进行外部验证，低MRS和健康生活方式同样可显著降低CD及UC的人群归因风险。

Lifestyle factors for the prevention of inflammatory bowel disease
2022-12-06, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328174

【主编评语】全球范围内，炎症性肠病（IBD）的发生率日渐增加，但目前还没有预防IBD的有效手段。吸烟、红肉等生活方式因素与IBD发生有关，但改变这些生活方式是否可预防IBD尚未可知。美国麻省总医院的研究人员近日在Gut发表研究文章，在美国和欧洲的6个大型前瞻性队列中发现，改变生活中潜在的风险因素、坚持健康生活方式可以显著降低IBD的风险。（@芥末）

Cell子刊：NAD前体在宿主和肠道菌群间循环

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 使用同位素示踪研究小鼠肠道菌群中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成前体；② 膳食NAD前体在近端胃肠道被吸收而远端肠道菌群却无法获得，循环烟酰胺（NAM）可进入肠腔并支持微生物NAD合成；③ 微生物可将宿主来源NAM转化为烟酸（NA）进而合成NAD，即使在没有饮食摄入情况下也能维持循环NA水平；④ 口服NAM核苷到宿主NAD的主要途径是通过肠道菌群转化为NA；⑤ 该研究证实了循环微量营养素滋养肠道菌群的能力，微生物反过来可增强宿主代谢灵活性。

NAD precursors cycle between host tissues and the gut microbiome
2022-12-06, doi: 10.1016/j.cmet.2022.11.004

【主编评语】烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是哺乳动物和微生物体内重要的氧化还原辅因子，在生物机体代谢、能量合成、细胞DNA修复等多种生理活动中发挥重要作用。近日，美国宾夕法尼亚大学研究人员在Cell Metabolism发表最新研究，发现了小肠和大肠菌群用于NAD合成的主要前体，从而确定了在宿主和微生物间有效共享NAD前体的维生素B3（烟酸）循环。总之，该研究表明宿主或微生物中NAD+代谢的扰动有可能会破坏NAD+体内平衡并影响其他体内生理机能，系统地阐明了NAD前体在宿主组织和肠道菌群间的循环，值得关注。（@九卿臣）

JAMA子刊：超加工食品或可损害认知能力

JAMA Neurology[IF:29.907]

① 纳入ELSA-Brasil队列的10775名参与者（平均51.6岁，女性占54.6%，白人占53.1%），评估超加工食品（UPF）摄入与认知能力的关系；② 中位随访8年期间，与UPF摄入量不足每日总热量19.9%相比，UPF摄入量超过19.9%的参与者整体认知能力下降速度快28% ，执行功能下降速度快25%；③ 60岁以下（而非60岁以上）参与者的UPF每日能量百分比与认知能力下降有关；④ UPF每日能量百分比与健康饮食得分较低（而非较高）的参与者认知能力下降有关。

Association Between Consumption of Ultraprocessed Foods and Cognitive Decline
2022-12-05, doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4397

【主编评语】超加工食品（UPF）摄入与心血管疾病、代谢综合征及肥胖风险增加有关，但UPF与认知能力变化间的关系尚不明确。巴西圣保罗大学研究人员近日在JAMA Neurology发表研究文章，分析巴西成人健康纵向研究队列近1万名参与者的超加工食品摄入情况，发现UPF摄入占每日能量较高的人群认知能力下降更快，揭示了UPF对认知能力的潜在危害。（@芥末）

Nature子刊：多组学分析揭示丙肝中的肠肝轴代谢失调

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 分析丙肝病毒感染（HCVi）患者清除病毒前后的肠肝轴代谢互作；② 脂肪酸（FA）是HCVi（尤其肝硬化）患者肝脏、门静脉和肠菌中主要扰动的代谢物，肝脏过氧化物酶体和线粒体的FA降解减少，伴随门静脉入肝的游离FA（FFA）增加；③ Anaerostipes hadrus介导的FA合成和普通拟杆菌介导的聚糖降解，影响门静脉FFA和聚糖产物，与HCVi加剧相关；④ 肝硬化患者在清除病毒后仍有肝代谢失调，史氏甲烷短杆菌可能具有有益作用并与肝病程度标记物相关。

Longitudinal multi-omics analyses of the gut–liver axis reveals metabolic dysregulation in hepatitis C infection and cirrhosis
2022-12-15, doi: 10.1038/s41564-022-01273-y

【主编评语】丙型病毒性肝炎是一种因感染丙型肝炎病毒（HCV）而导致的以肝脏损害为主的传染病，属于乙类传染病。先前研究发现HCV与肠道菌群改变有关，然而，这些变化如何影响肠肝轴代谢，以及这种变化如何随疾病严重程度和时间而变化尚不清楚。近日，美国国立卫生研究院研究人员在Nature Microbiology发表最新研究，纳入29名HCV感染患者，在病毒清除前后收集门静脉和外周血、粪便和肝组织，利用多组学分析揭示了肠-肝轴代谢稳态失调，主要是脂肪酸 (FA) 代谢紊乱，Anaerostipes hadrus介导FA合成以及普通拟杆菌介导肠聚糖降解与疾病严重程度相关。总之，该研究拓展了我们对HCV和非HCV肝病病因的理解，为未来制定合理干预手段提供了新基础。（@九卿臣）

新冠感染或与长期胃肠道症状和IBS风险增加有关

Gut[IF:31.793]

① 纳入883例住院患者（614例新冠肺炎和269例对照），评估新冠感染住院患者胃肠道症状和肠脑互动障碍发生率；② 入组时，新冠患者比对照组更频繁出现胃肠道症状（59.3%：39.7%）；③ 随访12个月，相比对照组，新冠患者的便秘和硬便发生率显著下降，但肠易激综合征（IBS）患病率显著增加；④ 住院期间存在过敏史、长期摄入质子泵抑制剂和呼吸困难的患者发生IBS的风险增加；⑤ 随访6个月，相比对照组，新冠肺炎患者符合抑郁症标准的比率显著增加。

Post COVID-19 irritable bowel syndrome
2022-12-09, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328483

【主编评语】COVID-19感染后对患者胃肠道、焦虑及抑郁症状的长期影响尚不清楚。近日，意大利博洛尼亚大学联合多个国家的团队在Gut发表最新研究，开展了一项前瞻性、多中心、对照研究，纳入614例新冠肺炎和269例对照住院患者，在入院时以及住院后1、6和12个月后评估了患者的胃肠道、焦虑和抑郁症状。发现新冠感染后患者会更频繁出现胃肠道症状，且IBS患病率、焦虑和抑郁症状显著增加。此外，患者本身过敏史以及药物的使用也会显著增加IBS患病风险，未来还需更深入的挖掘相关机制，值得关注。（@九卿臣）

低可发酵碳水饮食或可改善IBS患者腹痛症状

Gut[IF:31.793]

① 招募28例肠易激综合征（IBS）患者，随机分为两组，分别交叉接受3周的低可发酵碳水饮食（LFD）或高可发酵碳水饮食；② LFD改善IBS患者的腹痛症状、症状严重程度评分；③ LFD后疼痛改善者干预前粪便上清液（IBS FS）可增加小鼠离体背根神经节神经元（介导内脏超敏反应）兴奋性，LFD干预后的FS则使之降低；④ IBS FS增加小鼠离体肠道的痛觉传入神经的机械敏感性，而蛋白酶抑制剂、组胺受体拮抗剂联合IBS FS处理或LFD干预后的FS则没有该效果。

Changes in signalling from faecal neuroactive metabolites following dietary modulation of IBS pain
2022-12-13, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327260

【主编评语】肠道菌群和饮食模式与肠易激综合征（IBS）有关，影响腹痛等症状。饮食中的可发酵碳水化合物可能经由肠菌发酵造成肠道的超敏反应而导致腹痛。加拿大女王大学的研究人员近日在Gut发表研究文章，发现低可发酵碳水（LFD）饮食可缓解部分IBS患者的腹痛症状，并通过神经生物学手段揭示了其原因可能是LFD饮食改变了肠道内介导痛觉的相关神经活性代谢物水平，为IBS相关腹痛的治疗提供了新的思路。（@芥末）

Cell子刊：隔日禁食结合有氧运动有助于缓解非酒精性脂肪肝

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 纳入80名（81%女性）肥胖且患非酒精性脂肪肝患者，干预3个月，与单独有氧运动组和对照组（无干预）相比，隔日禁食（ADF）和中等强度有氧运动结合组肝内甘油三酯（IHTG）显著降低，但是与单独ADF组并无显著差别；② 与对照组相比，结合组患者体重、脂肪含量、腰围和丙氨酸转氨酶（ALT）水平显著降低，而胰岛素敏感性显著增加；③ 瘦体重、天冬氨酸转氨酶（AST)、HbA1c、血压、血脂、肝脏纤维得分和肝脏因子在不同组之间无差异。

Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial
2022-12-21, doi: 10.1016/j.cmet.2022.12.001

【主编评语】生活方式的干预是缓解非酒精性脂肪肝（NAFLD）的有效方式。Cell Metabolism近期发表临床研究，探究了隔日禁食结合或不结合有氧运动，以及仅有氧运动干预，对NAFLD的影响。研究结果显示，间歇禁食+有氧运动可以降低肝脏脂肪，有利于缓解NAFLD，但是其效果和单纯禁食带来效果无显著差别。（@Bingbing）

Cell子刊：两种不同的肠菌途径，促进心血管疾病

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 确定苯乙酸（PAA）形成的2种不同的肠道微生物途径：一种由多形拟杆菌的苯丙酮酸:铁氧还蛋白氧化还原酶（PPFOR）催化，另一种由奇异变形杆菌的苯丙酮酸脱羧酶（PPDC）催化；② PPFOR和PPDC途径分别通过氧化和非氧化苯丙酮酸脱羧作用在肠道细菌PAA生产中发挥关键作用，且促进宿主体内苯乙酰谷氨酰胺的生成；③ 宏基因组分析表明，与对照组相比，动脉粥样硬化性心血管疾病患者肠道菌群中这两种途径的丰度显著更高。

Two distinct gut microbial pathways contribute to meta-organismal production of phenylacetylglutamine with links to cardiovascular disease
2022-12-21, doi: 10.1016/j.chom.2022.11.015

【主编评语】肠道菌群将膳食苯丙氨酸代谢成苯乙酸（PAA），对于苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的产生至关重要，PAGln是一种与动脉粥样硬化性心血管疾病相关的代谢物。因此，了解参与这种转化的微生物酶具有重要意义。近日，美国克利夫兰医学中心Stanley Hazen团队在Cell Host and Microbe发表研究论文，发现两种不同的肠道微生物途径参与了PAA生成，进而促进PAGln产生。该发现将有助于研发靶向PAGln体内合成的治疗手段。（@圆圈儿）

Nature子刊：肠外卡介苗通过肠-肺轴诱导肺驻留记忆巨噬细胞和训练免疫

Nature Immunology[IF:31.25]

① 皮下接种卡介苗（BCG）可诱导肺部的记忆性肺泡巨噬细胞（AMs）和训练免疫；② 记忆性AMs具有独特的基因表达图谱，抗原呈递增加，具有抗菌活性（例如对肺结核杆菌的控制）；③ 肠外接种BCG可以训练骨髓祖细胞和循环单核细胞，但记忆性AMs的诱导与循环单核细胞无关；④ 通过分枝杆菌传播的非肠道BCG接种会导致肠道菌群、屏障功能和菌群代谢产物的时间依赖性变化以及随后循环和肺部代谢物的变化，从而诱导肺部的记忆性巨噬细胞和训练免疫。

Parenteral BCG vaccine induces lung-resident memory macrophages and trained immunity via the gut–lung axis
2022-12-01, doi: 10.1038/s41590-022-01354-4

【主编评语】肠外注射疫苗或感染可在骨髓（BM）和外周血中集中诱导训练免疫，同时研究显示黏膜暴露可通过局部炎症途径诱导粘膜驻留的固有免疫记忆。然而，肠外疫苗接种/感染后，粘膜固有记忆是否能由远端产生的免疫信号整合产生尚不清楚。Nature Immunology近期发表的文章，发现肠外接种卡介苗通过影响肠道菌群、屏障功能和菌群代谢产物的变化以及随后循环和肺部代谢物的变化，从而诱导肺部记忆性巨噬细胞的产生和训练免疫。研究确定了肠道菌介导的远端粘膜组织先天免疫记忆发育途径，为下一代针对呼吸道病原体疫苗的开发策略提供指导。（@章台柳）

任发政院士团队：哪些微量营养素可减少心血管风险？

Journal of the American College of Cardiology[IF:27.203]

① 纳入884项随机对照试验（共883627人），评估27种微量营养素对心血管疾病（CVD）风险的影响；② 补充n-6脂肪酸、L-精氨酸、L-瓜氨酸、镁、锌、α-硫辛酸、褪黑素、儿茶素、姜黄素、黄烷醇、染料木素和槲皮素显著减少CVD风险；③ n-3脂肪酸可降低CVD死亡率、心肌梗死及冠心病风险，叶酸可降低中风风险，辅酶Q10可降低全因死亡风险；④ 维生素C、D、E和硒对CVD或2型糖尿病风险没有影响；⑤ β-胡萝卜素会增加全因死亡率、CVD死亡风险和中风风险。

Micronutrient Supplementation to Reduce Cardiovascular Risk
2022-12-05, doi: 10.1016/j.jacc.2022.09.048

【主编评语】不良的饮食习惯与心血管疾病（CVD）的发生及进展有关。地中海饮食、DASH饮食等健康的饮食模式有助于CVD的预防与治疗。这些饮食模式富含多种微量营养素，但这些微量营养素与人群CVD风险间的关系缺少系统性评估及量化。美国布朗大学Liu Simin和中国农业大学任发政院士团队近日在Journal of the American College of Cardiology发表研究文章，系统总结了27种微量营养素了在884项随机对照试验中对CVD风险的影响，强调了微量营养素的多样性在维持心脏代谢健康中的重要性。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，DMG-Quasimodo，芥末，阿童木，Rustypotatis，RZN，Sunflower，章台柳，芃，accepted，阿当，Bingbing，圆圈儿，orchid

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